Omega-3 ir uždegimas. Kas ir kaip vyksta organizme jo metu?

Tikriausiai, sunku būtų rasti žmogų, kuris bent kartą gyvenime nebūtų susidūręs su uždegimu. Šiuo metu, tikriausiai, paprasčiausias ir labiausiai paplitęs uždegimo gydymo būdas bei jo sukelto skausmo malšinimas yra nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), t. y. aspirino, ibuprofeno, diklofenako ir kt. Tačiau retas žino, kad EPR ir DHR gali būti tokios pat efektyvios kaip ir prieš tai vardinti preparatai, ypač gydant lėtinį uždegimą (pvz., reumatoidinį artritą) ir slopinant jo sukeltą skausmą. Kaip tai vyksta?

Kas vyksta uždegimo metu?

Nepriklausomai nuo to, kokia priežastis sukėlė uždegimą, aktyvi jo fazė visada apima keturias pagrindines stadijas:

1. Padidėja kraujo tiekimas į uždegimo pažeistą vietą.

2. Padidėja kapiliarų pralaidums. Kitaip tariant, padidėja tarpląsteliniai tarpai tarp kapiliarą sudarančių ląstelių (endotelio), t. y. įvyksta endotelio ląstelių retrakcija. Dėka to didelės molekulės, kurios normaliomis sąlygomis negali iš kapiliaro pereiti pro endodelį, lengvai tai padaro. Taip tirpūs vandenyje uždegimo meidatoriai patenka į uždegimo pažeistą audinį.

3. Vyksta leukocitų migracija. Laukocitai, veikiami iš uždegimo vietos pasklidusių tam tikrų medžiagų (chemoatraktantų) ir endotelio prikibimo (adhezijos) molekulių, keliauja iš kapiliarų į audinus. Patekę į audinius jie juda link uždegimo vietos.

4. Uždegimą skatinančių junginių (mediatorių) išskyrimas iš leukocitų. Į uždegimo vietą nukeliavę leukocitai, priklausomai nuo uždegimo paveiktų ląstelių tipo, uždegimą sukėlusio stimulo kilmės, anatominės pažeisto audinio vietos bei uždegimo atsako stadijos, išskiria įvairių uždegimą skatinančių junginių: lipidinius mediatorius (pvz., prostaglandinus, leukotirneus), peptidinius mediatorius (pvz., citokinus), reaktyvias deguonies rūšis (pvz., superoksido radikalus), amino rūgščių junginius (pvz., histaminą) ir įvairius fermentus (pvz., proteazes). Visi šie junginiai normaliai tarnauja kaip šeimininko gynybos priemonės prieš uždegimą sukėlusį stimulą. Tačiau kai jie gaminami arba reguliuojami netinkamai, gali pažeisti sveikus audinius ir sukelti ligas. Kai kurie iš minėtų uždegimo mediatorių gali stiprinti uždegimo procesą, pavyzdžiui, veikdami kaip chemoatraktantai. Kiti, kaip pvz., interleukinas-6, gali palikti uždegimo pažeistą audinį ir sukelti sisteminį poveikį.[1]

Kokie simptomai lydi uždegimą?

Tai paraudimas, patinimas, karštis, skausmas ir funkcijos praradimas. Pavyzdžiui, kryptelėjus koją, ji sutinsta, parausta, pasidaro karšta ir skausminga bei sutrinka jos funkcija – tampa sunku vaikščioti.

Kaip veikia vaistai nuo skausmo ir uždegimo (nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo)?

Norint suvokti, kaip omega-3 padeda malšinti uždegimą ir skausmą, pirmiausią, reikia pasigilinti į šiek tiek paprastenį nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) veikimo mechanizmą.

NVNU veikia blokuodami fermentus, vadinamus cikloksigenazėmi (COX). Šie fermentai iš membranos fosfolipidų sudėtyje esančios arachidono rūgšties (priklauso omega-6 šeimai) gamina eikozanoidus, kurie reguliuoja daugybę normalių organizmo funkcijų (skrandžio gleivinės apsauga, inkstų veikla, kraujo krešumas ir t. t.). Dalis eikozanoidų pasižymi uždegimą skatinančiu veikimu, sukelia skausmą ir karščiavimą. Gana ilgą laiką buvo manoma, kad už fiziologinėms organizmo funkcijoms reguliuoti skirtus eikozanoidus yra atsakinga COX-1, o uždegimą skatinančius – COX-2, kuri įjungiama tik uždegimo metu ir normaliai randama vos keliuose organuose ir audiniuose (inkstuose, smegenyse, moterų reprodukciniuose organuose). Pamažu vis daugėja įrodymų, kad COX-2 organizme paplitusi labai plačiai ir ją galima rasti daugelyje organų, išskyrus kelias išimtis, pavyzdžiui, širdį.[2] Šios žinios verčia permastyti COX-1 ir COX-2 vertinimą, NVNU keliamą naudą/žalą ir skatina suvokimą, kad šių cikloksigenazės izofermentų ir jų blokavimo vaidmuo turi būti vertinamas gerokai kompleksiškiau.

Kaip atsiranda NVNU šalutiniai poveikiai?

NVNU tikslas yra kaip galima atrankiau blokuoti COX-2 ir taip, sumažinus jos gaminamų uždegimą keliančių eikozanoidų (prostaglandinų) kiekį, slopinti skausmą ir uždegimą. Vis dėl to NVNU vartojimas kelia nemažai šalutinių reiškinių. Didžioji dalis jų atsiranda dėl to, kad NVNU blokuoja ne tik COX-2 (“blogąją“), bet ir COX-1(“gerąją“). Taip sumažėja COX-1 gaminamų prostaglandinų, kurie atlieka tokias svarbias funkcijas kaip skrandžio gleivinės ląstelių apsauga, reguliuoja inkstų veiklą, kraujagyslių spindį, bronchų spindį, kraujo krešumą ir daugybę kitų.[3] Dėl šių priežasčių NVNU vartojimas susijęs su padėjusia kraujavimo iš virškinimo trakto rizika, inkstų funkcijos sutrikimais, kvėpavimo pasunkėjimu, bėrimais, vaisingumo sutrikimais ir t. t. Buvo manyta, kad sukūrus NVNU, kuris blokuos tik COX-2 (primenu, kad šio fermento padaugėja uždegimo metu ir jis yra atsakinga už uždegimą ir skausmą keliančių prostaglandinų sintezę), bus išvengta daugumos NVNU keliamų nepageidaujamų poveikių, ypač kraujavimo iš virškinimo trakto. Tai pasiteisino, bet tik iš dalies. Iškilo kita problema: selektyvių COX-2 inhibitorių vartojimas labai padidino trombų formavimosi riziką ir kardiovaskulinių įvykių (insultų, infarktų, trombozių) skaičių.

Kodėl taip atsitiko? Nes buvo pažeistas COX-1 ir COX-2 bei jų gaminamų priešingu poveikiu pasižyminčių eikozanoidų balansas: dėl kraujagyslių endotelio COX-2 poveikio pasigaminęs prostacklinas plečia kraujagysles ir slopina trombocitų agregaciją (sukibimą, sulipimą), o trombocituose esanti COX-1 gamina tromboksaną A2, kuris veikia atvirkščiai – sutraukia kraujagysles ir skatina trombocitų agregaciją. Vaistais užblokavus prostaciklino gamybą, nebelieka, kam priešintis troboksano A2 poveikiui ir tampa lengviau formuotis trombams.[4]

Kalbant apie uždegimo mechanizmą, dar labai svarbu paminėti ir lipoksgenazių (LOX) šeimos fermentus, kurie taip pat metabolizuoja riebiąsias rūgštis. Iš arachidono rūgšties lipoksigenazės gamina leukotrienus. Jie priskiriami uždegimo mediatoriams ir turi ypač ryškų vaidmenį ūmaus uždegimo ir alergijos metu. Leukotrienai sukelia kraujagyslių ir bronchų lygiųjų raumenų spazmus, didina kraujagyslių sienelės pralaidumą, daug jų susidaro sergant išemine širdies liga, bronchų astma, esant alergijoms ir t. t[5]. NVNU vartojimas nemažina leukotrienų gamybos, o tam tikrais atvejais net padidina.[6] Manoma, kad tai galimai lemia tokius NVNU šalutinius poveikius kaip dusulys, alerginės reakcijos. Taigi, NVNU turi nemažai trūkumų.

Kaip uždegimą veikia omega-3?

Omega-3 riebiosios rūgštys, kaip ir arachidono rūgštis, ląstelės membranoje yra fosfolipidų sudėtyje ir konkuruoja kaip COX ir LOX substratai. EPR, kaip ir arachidono rūgštis, yra naudojama COX ir LOX eikozanoidams gaminti, tačiau šie pasižymi gerokai silpnesniu uždegimą skatinančiu poveikiu nei gauti iš arachidono rūgšties.[7] Taip pat labai svarbu paminėti, kad pasitelkiant cikloksigenazę ir lipoksigenazę iš EPR ir DHR yra sintetinami rezolvinai ir į juos panašios medžiagos, pvz., protektinai, kurie pasižymi ne tik uždegimą slopinančiu veikimu, bet ir padeda organizmui atsigauti, skatindami greitesnį uždegimo liekanų šalinimą bei gleivinių antimikrobinę apsaugą.[8][9][10] Įdomu tai, kad netgi vartojant NVNU, jų užblokuotos ir nebegalinčios prisijungti arachidono rūgšties, ciklooksigenazės geba iš EPA ir DHA sintetinti rezolvinus.[11] Be to, įrodyta, kad DHR slopina COX-2 sintezę, nepaveikdama COX-1 sintezės.[12]

1] Calder PC. Omega-3 fatty acids and inflammatory processes. Nutrients. 2010 Mar;2(3):355-74. doi: 10.3390/nu2030355. Epub 2010 Mar 18. PMID: 22254027; PMCID: PMC3257651.

[2] Zidar N, Odar K, Glavac D, Jerse M, Zupanc T, Stajer D. Cyclooxygenase in normal human tissues--is COX-1 really a constitutive isoform, and COX-2 an inducible isoform? J Cell Mol Med. 2009 Sep;13(9B):3753-63.

[3] Miller, Stephen B. "Prostaglandins in health and disease: an overview." Seminars in arthritis and rheumatism. Vol. 36. No. 1. WB Saunders, 2006.

[4] Bing, Richard J., and Magdalena Lomnicka. "Why do cyclo-oxygenase-2 inhibitors cause cardiovascular events?." Journal of the American College of Cardiology 39.3 (2002): 521-522.

[5] Jo-Watanabe A, Okuno T, Yokomizo T. The Role of Leukotrienes as Potential Therapeutic Targets in Allergic Disorders. Int J Mol Sci. 2019 Jul 22;20(14):3580. doi: 10.3390/ijms20143580. PMID: 31336653; PMCID: PMC6679143.

[6] Robinson DR. Eicosanoids, inflammation, and anti-inflammatory drugs. Clin Exp Rheumatol. 1989 Sep-Oct;7 Suppl 3:S155-61. PMID: 2691152.

[7] Bagga D, Wang L, Farias-Eisner R, Glaspy JA, Reddy ST. Differential effects of prostaglandin derived from omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids on COX-2 expression and IL-6 secretion. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Feb 18;100(4):1751-6. doi: 10.1073/pnas.0334211100. Epub 2003 Feb 10. PMID: 12578976; PMCID: PMC149905.

[8] Serhan CN, Chiang N, Van Dyke TE. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators. Nat Rev Immunol. 2008 May;8(5):349-61. doi: 10.1038/nri2294. PMID: 18437155; PMCID: PMC2744593.

[9] Kohli P, Levy BD. Resolvins and protectins: mediating solutions to inflammation. Br J Pharmacol. 2009 Oct;158(4):960-71.

[10] Serhan CN, Chiang N, Van Dyke TE. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators. Nat Rev Immunol. 2008 May;8 (5):349-61. doi: 10.1038/nri2294. PMID: 18437155; PMCID: PMC2744593.

[11] Serhan, Charles N., et al. "Resolvins: a family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits initiated by aspirin treatment that counter proinflammation signals." The Journal of experimental medicine 196.8 (2002): 1025-1037.

[12] Massaro M, Habib A, Lubrano L, Del Turco S, Lazzerini G, Bourcier T, Weksler BB, De Caterina R. The omega-3 fatty acid docosahexaenoate attenuates endothelial cyclooxygenase-2 induction through both NADP(H) oxidase and PKC epsilon inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Oct 10;103(41):15184-9. doi: 10.1073/pnas.0510086103. Epub 2006 Oct 3. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 May 1;104(18):7729. PMID: 17018645; PMCID: PMC1622797.

[13] Calder PC. Omega-3 fatty acids and inflammatory processes. Nutrients. 2010 Mar;2(3):355-74.

[14] Calder PC. Omega-3 fatty acids and inflammatory processes. Nutrients. 2010 Mar;2(3):355-74.

[15] Ye J, Ghosh S. Omega-3 PUFA vs. NSAIDs for Preventing Cardiac Inflammation. Front Cardiovasc Med. 2018 Oct 23;5:146. doi: 10.3389/fcvm.2018.00146. PMID: 30406113; PMCID: PMC6205954.

[16] Maroon, Joseph Charles, and Jeffrey W. Bost. "ω-3 Fatty acids (fish oil) as an anti-inflammatory: an alternative to nonsteroidal anti-inflammatory drugs for discogenic pain." Surgical neurology 65.4 (2006): 326-331.